Pemphigus vulgaris (PV) - это аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, вызванное аутоантителами к белкам семейства desmoglein (DSG) DSG3 и DSG1, что приводит к потере адгезии клеток кератиноцитов. Чтобы узнать больше о патогенных аутоантителах к PV, мы выделили антитела 15 IgG, специфичные для DSG3 от пациентов с 2 PV. Три антитела разрушали кератиноцитарные монослои in vitro, а 2 были патогенными в модели пассивного переноса у неонатальных мышей. Эпитопы, распознаваемые патогенными антителами, сопоставлялись с субдоменами XXUMX (EC3) и EC1 DSG1, областями, участвующими в цис-адгезионных взаимодействиях. Используя серологический анализ, специфичный для сайта, мы обнаружили, что цис-адгезивный интерфейс на EC2, распознаваемый патогенным антителом PVA1, является основной мишенью аутоантител, присутствующих в сыворотке пациентов с PV. Выделенные аутоантитела использовали разные гены вариабельной области тяжелой и легкой цепей и переносили высокие уровни соматических мутаций в областях, определяющих комплементарность, в соответствии с антигенным отбором. Примечательно, что привязка к DSG224 была потеряна, когда соматические мутации были возвращены к последовательности зародышевой линии. Эти данные идентифицируют цис-адгезивный интерфейс DSG3 в качестве иммунодоминантной области, нацеленной на патогенные антитела в PV, и показывают, что аутореактивность зависит от соматических мутаций, генерируемых в ответ на антиген, не связанный с DSG3.
Pemphigus vulgaris (PV) представляет собой опасное для жизни аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, вызванное аутоантителами, которые связываются с молекулами адгезии клеток кадгерина desmoglein 3 (DSG3) и DSG1, основными составляющими десмосом, и вызывают потеря адгезии клеток кератиноцитов. Критическая роль аутоантител в патогенезе PV подтверждается наблюдениями о том, что активность болезни коррелирует с титрами антител против DSG3, что новорожденные матерей с активными PV проявляют пузыри, вызванные плацентарным переносом материнских антител, и что пемфигусовые поражения являются индуцированных у неонатальных мышей пассивной передачей IgG против DSG3 у пациентов с PV.
В коже DSG3 в основном выражается в базальном и надпочечном слоях, а DSG1 преимущественно экспрессируется в верхних слоях эпидермиса. Напротив, у несернистых стратифицированных эпителиев, таких как слизистая оболочка полости рта, DSG3 высоко экспрессируется во всем эпителии, тогда как DSG1 выражается на гораздо более низком уровне. Дифференциальная модель экспрессии DSG1 и DSG3 отвечает за клинические варианты пемфигуса: антитела к DSG3 присутствуют в слизистой форме, тогда как антитела к DSG3 и DSG1 связаны с мукокутагенными поражениями.
DSG3 является гликопротеином, связывающим кальций, с внеклеточным доменом, содержащим различные субдомены 5 (EC1-EC5), и он синтезируется как пропротеин, который обрабатывается в аппарате Гольджи путем удаления пропептида перед транспортировкой на поверхность клетки. Расщепление пропептида происходит перед сохраненным остатком триптофана в субдомене EC1, разоблачая остатки, критические для образования гомофильных взаимодействий с DSG3 на противоположных клетках. Несколько исследований показали, что поликлональные антитела в PV-сыворотке реагируют в основном с аминотермином DSG3 в субдоменах EC1 и EC2 (аминокислоты 1-161).
Изоляция патогенных mAb играет важную роль в решении вопросов о механизме, который индуцирует аутореактивный ответ и возбуждает образование блистера у пациентов с PV. Amagai и коллеги, выделенные из активной мышиной модели PV патогенного антитела AK23, что вызывает потерю адгезии клеток путем связывания с субдоменом EC1 DSG3, который участвует в формировании транс-адгезионной границы. Ряд человеческих анти-DSG-патогенных и непатогенных mAb выделяли в виде одноцепочечных фрагментов вариабельной области (scFvs) у PV-пациента. Аналогично mAb AK23, патогенная активность этих человеческих антител сопоставлялась с аминотерминальной областью EC1, которая маскируется пропептидом. Взятые вместе данные человека и мыши предполагают, что патогенные антитела связываются в основном с EC1 и нарушают адгезию кератиноцитов, препятствуя транс-адгезионной границе DSG3.
В этом исследовании мы выделили у пациентов с 2 PV несколько аутоантител IgG, которые связывают DSG3. Эти антитела несли высокие уровни соматических мутаций, которые требовались для связывания с DSG3. Эпитопы, распознаваемые патогенными антителами 3, были отображены в субдомены EC1 и EC2 в регионах, которые, как ожидается, будут вовлечены в цис-адгезионные взаимодействия. Было обнаружено, что эта область является основной мишенью аутоантител к сыворотке крови у пациентов с PV. Эти результаты идентифицируют цис-адгезионную поверхность как иммунодоминантную область, нацеленную на патогенные антитела в PV, и предполагают, что аутореактивность зависит от соматических мутаций, вызванных несвязанным антигеном.
Полная статья Доступно по адресу: http://www.jci.org/articles/view/64413
IRE Новости: Исследователи определили первичную мишень аутоантител, обнаруженных в сыворотке пациентов с пузырьковым заболеванием кожи pemphigus vulgaris (PV).
English
العربية
বাংলা
简体中文
Français
Deutsch
Ελληνικά
עִבְרִית
हिन्दी
Italiano
日本語
فارسی
Português
ਪੰਜਾਬੀ
Русский
Español
ไทย
Tiếng Việt